L’atrofia muscolare spinale, o SMA (spinal muscular atrophy), è una malattia genetica neuromuscolare rara. Nella forma più comune, chiamata SMA 5q, la causa è la perdita di funzione di entrambe le copie del gene SMN1. La conseguente carenza della proteina SMN danneggia soprattutto i motoneuroni, le cellule nervose che dal midollo spinale controllano i muscoli volontari. Ne derivano debolezza e atrofia muscolare che, nelle forme più severe, possono coinvolgere anche respirazione e deglutizione.
La gravità è molto variabile. Esistono forme che iniziano prima o poco dopo la nascita e forme che compaiono nell’adolescenza o nell’età adulta. Inoltre, le terapie modificanti la malattia hanno cambiato profondamente la storia naturale della SMA: oggi età di diagnosi e rapidità di accesso al trattamento possono incidere in modo sostanziale sull’evoluzione clinica.
Le stime epidemiologiche non sono identiche in tutte le popolazioni. La pagina ISSalute dedicata alla SMA, aggiornata nel 2021, riporta un’incidenza nell’ordine di 1 caso ogni 6.000-10.000 nati vivi e circa 1 portatore ogni 40 adulti; la revisione GeneReviews aggiornata nel 2026 conferma che frequenza dei portatori e incidenza variano in base alla popolazione considerata.
Cos’è la SMA 5q e cosa fanno i geni SMN1 e SMN2
I motoneuroni inferiori si trovano nelle corna anteriori del midollo spinale e nei nuclei motori del tronco encefalico. Quando queste cellule degenerano, il segnale nervoso raggiunge i muscoli con sempre maggiore difficoltà e la forza diminuisce.
Il gene SMN1, localizzato sul cromosoma 5q, produce la maggior parte della proteina SMN completa e funzionante. Accanto a SMN1 si trova un gene molto simile, SMN2. Quest’ultimo produce soprattutto trascritti che danno origine a una proteina più corta e instabile, ma una quota del prodotto di SMN2 è comunque completa e funzionale.
Per questo il numero di copie di SMN2 è uno dei principali modificatori della gravità: in generale, più copie sono presenti, maggiori tende a essere la quantità residua di proteina SMN e più lieve può risultare il fenotipo. Non è però una regola deterministica. Persone con lo stesso numero di copie di SMN2 possono avere un decorso diverso; quindi, il dato aiuta a orientare la prognosi ma non permette di prevedere con certezza il futuro di un singolo paziente.
Oltre il 95% delle persone con SMA associata a SMN1 presenta l’assenza biallelica dell’esone 7 di SMN1, dovuta a delezione o conversione genica. In una minoranza dei casi è presente una delezione su una copia del gene e una variante patogena intragenica sull’altra. Esistono inoltre forme molto più rare di atrofia muscolare spinale dovute ad altri geni: in questo articolo, quando parliamo di SMA, ci riferiamo alla forma 5q associata a SMN1.
Come si eredita la SMA e cosa significa essere portatori sani
La SMA 5q si trasmette generalmente con modalità autosomica recessiva. Un portatore possiede una copia di SMN1 alterata ma, di norma, non sviluppa la malattia.
Nel caso tipico in cui entrambi i genitori siano portatori, per ogni gravidanza le probabilità sono:
- circa 25% che il figlio erediti due copie alterate e sia affetto;
- circa 50% che erediti una sola copia alterata e sia portatore sano;
- circa 25% che non erediti l’alterazione da nessuno dei due genitori.
Queste probabilità ripartono a ogni concepimento: l’esito di una gravidanza non modifica quello della successiva. L’assenza di casi noti in famiglia non esclude lo stato di portatore, perché i portatori sono generalmente asintomatici.
Sintomi e tipi di SMA: una classificazione che sta cambiando
La classificazione tradizionale distingue i tipi 0, 1, 2, 3 e 4 in base all’età di esordio e alle capacità motorie raggiunte nella storia naturale della malattia. Oggi questa suddivisione resta utile per descrivere il quadro clinico, ma è meno rigida di un tempo perché diagnosi precoce e trattamenti possono modificare le tappe motorie attese.
SMA 0
- Esordio tipico: Prenatale/neonatale
- Quadro clinico nella storia naturale della malattia: Riduzione dei movimenti fetali, grave ipotonia e compromissione respiratoria già alla nascita
SMA 1
- Esordio tipico: Entro 6 mesi
- Quadro clinico nella storia naturale della malattia: Marcata ipotonia e debolezza; senza trattamento il bambino non acquisisce la posizione seduta autonoma; possono comparire difficoltà di suzione, deglutizione e respirazione
SMA 2
- Esordio tipico: Circa 6-18 mesi
- Quadro clinico nella storia naturale della malattia: Il bambino acquisisce la posizione seduta ma, nella storia naturale, non la deambulazione autonoma; scoliosi e debolezza respiratoria possono diventare importanti nel tempo
SMA 3
- Esordio tipico: Dopo 18 mesi, infanzia o adolescenza
- Quadro clinico nella storia naturale della malattia: La deambulazione viene acquisita, ma possono comparire difficoltà nel correre, salire le scale o rialzarsi e, in alcuni casi, perdita successiva della capacità di camminare
SMA 4
- Esordio tipico: Età adulta
- Quadro clinico nella storia naturale della malattia: Debolezza prevalentemente prossimale, in genere più lieve e lentamente progressiva
I segni che possono far sospettare una SMA nei primi mesi di vita comprendono ipotonia marcata, debolezza simmetrica, riduzione o assenza dei riflessi, scarso controllo del capo, difficoltà nell’alimentazione e problemi respiratori. Nei bambini più grandi e negli adulti possono prevalere difficoltà motorie prossimali, affaticabilità e problemi nel salire le scale o alzarsi da terra.
La SMA colpisce soprattutto il sistema motorio. Le funzioni sensoriali sono generalmente risparmiate. Anche sul piano cognitivo è meglio evitare formule assolute: nelle forme 2, 3 e 4 la funzione cognitiva è generalmente normale, mentre per le forme più severe e per i bambini che oggi sopravvivono e crescono grazie alle nuove terapie alcuni aspetti sono ancora oggetto di studio.
Come si arriva alla diagnosi
Quando la SMA viene sospettata clinicamente, la diagnosi viene confermata con un test genetico che ricerca alterazioni patogene bialleliche di SMN1. La valutazione del numero di copie di SMN2 fornisce informazioni aggiuntive utili per inquadrare il fenotipo e orientare le decisioni cliniche, ma non sostituisce la valutazione specialistica.
Lo screening neonatale ha uno scopo diverso: cerca la malattia in neonati che non hanno ancora manifestato sintomi. I programmi descritti nella letteratura utilizzano in genere il campione di sangue essiccato raccolto dopo la nascita e ricercano soprattutto la delezione omozigote dell’esone 7 di SMN1. Un risultato positivo allo screening deve quindi essere confermato con indagini diagnostiche appropriate.
Questo dettaglio è importante anche nel senso opposto: uno screening negativo non può escludere ogni possibile forma di SMA. Una revisione sistematica del 2024 sui programmi di screening ha documentato che i test di primo livello sono molto efficaci per la delezione omozigote bersaglio, ma possono non identificare, per esempio, alcuni pazienti eterozigoti composti con una variante intragenica di SMN1. Se i sintomi sono compatibili, la valutazione clinica e genetica resta necessaria anche dopo uno screening neonatale negativo.
Perché lo screening neonatale e il trattamento precoce contano
Il danno dei motoneuroni, una volta instaurato, non è completamente reversibile. Per questo le terapie modificanti la malattia tendono a dare i risultati migliori quando vengono iniziate prima che si accumuli una perdita importante di funzione.
Le revisioni sistematiche pubblicate nel 2023-2024 sui bambini identificati tramite screening e trattati in fase presintomatica mostrano esiti motori complessivamente migliori rispetto alla storia naturale e ai pazienti trattati dopo la comparsa dei sintomi. Una revisione sistematica del trattamento presintomatico pubblicata nel 2024 conferma però che il risultato individuale resta variabile: contano il genotipo, il numero di copie di SMN2, l’eventuale presenza di segni già alla nascita, il momento di inizio della terapia e altri fattori clinici.
Screening neonatale per la SMA in Italia
La legge 19 agosto 2016, n. 167 ha costruito il quadro nazionale dello screening neonatale esteso obbligatorio per un pannello di malattie metaboliche ereditarie; la SMA non faceva parte del pannello nazionale originario e negli anni successivi lo screening è stato introdotto progressivamente da diverse Regioni.
Il quadro nazionale è cambiato di recente. Una pagina ISSalute pubblicata il 6 luglio 2026 indica l’ingresso ufficiale nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) dello screening neonatale per la SMA, nell’ambito dell’aggiornamento approvato in Conferenza Stato-Regioni il 23 ottobre 2025.
L’inclusione nei LEA definisce il livello di assistenza da garantire a livello nazionale, ma l’organizzazione pratica dello screening, i laboratori di riferimento e i percorsi di conferma diagnostica restano gestiti dai sistemi sanitari regionali. Per informazioni operative aggiornate è quindi utile verificare con il punto nascita o con il servizio sanitario della propria Regione.
Le terapie modificanti la malattia oggi autorizzate
Le strategie che hanno cambiato il trattamento della SMA agiscono in due modi principali: aumentare la produzione di proteina SMN a partire da SMN2 oppure fornire una copia funzionale di SMN1 tramite terapia genica. Nell’Unione europea il quadro comprende attualmente tre principi attivi modificanti la malattia e, dal 2026, due medicinali a base di onasemnogene abeparvovec con vie di somministrazione diverse.
L’autorizzazione europea e la rimborsabilità in Italia sono due passaggi distinti. Per Spinraza, Evrysdi e Zolgensma l’AIFA ha definito nel tempo criteri e registri di monitoraggio per l’accesso a carico del Servizio Sanitario Nazionale. Itvisma ha ottenuto l’autorizzazione europea il 30 giugno 2026, ma la sua disponibilità e le eventuali condizioni di rimborso in Italia devono essere verificate separatamente attraverso AIFA e i centri specialistici; l’autorizzazione EMA non equivale automaticamente alla disponibilità immediata in ogni Paese.
La scelta della terapia non dipende soltanto dal nome clinico della SMA: età, storia dei trattamenti, condizioni generali, genotipo, funzionalità respiratoria, possibili controindicazioni e criteri regolatori richiedono una valutazione specialistica individuale.
La terapia farmacologica non sostituisce la presa in carico multidisciplinare
Anche nell’era delle terapie modificanti la malattia, la gestione della SMA può richiedere monitoraggio respiratorio, supporto nutrizionale e della deglutizione, fisioterapia e riabilitazione, prevenzione delle retrazioni articolari, gestione della scoliosi e follow-up ortopedico. I bisogni cambiano molto da persona a persona e nel tempo.
Per una panoramica più ampia delle strategie che intervengono sul materiale genetico si può leggere il nostro approfondimento su come funzionano le terapie geniche.
Cosa suggerisce la ricerca del 2026 sugli organoidi
Un lavoro di Faravelli e colleghi, apparso online il 21 dicembre 2025 e pubblicato nel volume 17 di Nature Communications del 2026, ha aggiunto un tassello interessante alla comprensione della SMA. I ricercatori hanno studiato organoidi spinali e cerebrali derivati da cellule di pazienti con SMA di tipo 1 e hanno osservato alterazioni dei programmi di differenziamento neuronale già nelle fasi precoci dello sviluppo del modello, insieme a modificazioni dell’attività elettrica in diverse popolazioni cellulari.
Negli organoidi spinali, un trattamento precoce con un oligonucleotide antisenso sperimentale ottimizzato per aumentare i livelli di SMN ha corretto diverse alterazioni morfologiche, funzionali e di splicing osservate nel modello.
Il risultato è importante, ma va letto per ciò che è: uno studio preclinico su organoidi, non la dimostrazione che ogni persona con SMA presenti un danno cerebrale diffuso prima della nascita né la prova di efficacia di un trattamento prenatale nell’uomo. Il lavoro rafforza piuttosto l’ipotesi che alcuni meccanismi patologici inizino molto presto nello sviluppo e offre una base biologica ulteriore per studiare interventi tempestivi.
Test del portatore per la SMA: cosa può dire e quali limiti ha
Per chi sta pianificando una gravidanza, il carrier screening può valutare il rischio di essere portatore di SMA. Per questa malattia il test non va descritto semplicemente come un generico “sequenziamento NGS”: l’analisi di base per lo stato di portatore comprende soprattutto la determinazione del numero di copie di SMN1, eventualmente integrata con altre analisi in base al metodo di laboratorio, all’origine familiare e al risultato ottenuto.
Esiste infatti un limite specifico, descritto anche nella revisione GeneReviews sulla SMA. Alcune persone possiedono due copie di SMN1 sullo stesso cromosoma e nessuna sull’altro, configurazione chiamata “2+0”. Un test basato soltanto sul numero totale di copie può quindi contare due copie e non riconoscere il portatore cosiddetto “silente”. Per questo un risultato negativo riduce il rischio, ma non lo azzera; il rischio residuo dipende anche dalla metodica utilizzata e dal contesto genetico individuale.
Se entrambi i partner risultano portatori, la consulenza genetica serve a quantificare correttamente il rischio e a discutere, in modo non direttivo, le possibilità disponibili. Test preconcezionale, diagnosi prenatale e test genetico preimpianto sono strumenti diversi e non devono essere presentati come equivalenti.
Per una spiegazione generale del concetto di portatore sano è disponibile l’approfondimento sul carrier screening. Il collegamento è informativo: non implica che qualunque pannello commerciale analizzi SMN1 con la stessa metodica o con la stessa capacità di rilevare i portatori silenti.
Quando rivolgersi a un centro specialistico
Una storia familiare di SMA, un risultato positivo al test del portatore o un sospetto clinico meritano una consulenza di genetica medica o una valutazione in un centro neuromuscolare. Nel neonato e nel lattante, ipotonia marcata, debolezza, difficoltà nella suzione o nella deglutizione e problemi respiratori richiedono una valutazione pediatrica tempestiva.
Chi desidera inquadrare la SMA nel contesto più ampio può approfondire le malattie genetiche rare, tenendo presente che la SMA ha oggi un percorso diagnostico-terapeutico specifico e in rapida evoluzione.
Questo articolo ha finalità divulgativa. Non permette di stabilire una diagnosi, scegliere una terapia o determinare l’idoneità a un trattamento: queste valutazioni spettano ai professionisti e ai centri specialistici che seguono la SMA.