Lupus eritematoso sistemico: quanto conta la genetica?

Il lupus eritematoso sistemico (LES) ha una componente genetica importante, ma nella grande maggioranza dei casi non è una malattia ereditaria nel senso classico del termine. Non esiste, cioè, un unico “gene del lupus” che un genitore trasmette ai figli e che determina inevitabilmente la comparsa della malattia.

Nella forma più comune del LES intervengono molte varianti genetiche, ognuna con un effetto generalmente modesto, insieme a fattori immunologici, ormonali e ambientali. Avere un familiare con lupus aumenta quindi la probabilità di svilupparlo, ma non significa che la malattia verrà necessariamente trasmessa o comparirà nel corso della vita.

Questo spiega anche un altro punto spesso fonte di confusione: un test del DNA può fornire informazioni sulla predisposizione genetica, ma oggi non può stabilire con certezza se una persona sana svilupperà il lupus. Esiste però un’eccezione importante, rappresentata dalle rare forme monogeniche, soprattutto pediatriche.

Che cosa significa dire che il lupus è “genetico”?

Il LES è una malattia autoimmune: il sistema immunitario perde in parte la capacità di distinguere correttamente ciò che appartiene all’organismo da ciò che è estraneo e può produrre autoanticorpi diretti contro componenti delle cellule. Il processo infiammatorio può interessare articolazioni, pelle, reni, sangue, sistema nervoso e altri organi.

Per una panoramica delle manifestazioni cliniche si può consultare la nostra guida su sintomi e decorso del lupus eritematoso. Qui ci concentriamo invece su una domanda più specifica: quanto del rischio dipende dal DNA?

Nel LES comune si parla di predisposizione poligenica. Significa che il rischio non dipende da una singola mutazione, ma dalla combinazione di numerose varianti genetiche. Alcune aumentano la suscettibilità, altre possono avere un effetto protettivo e il risultato complessivo interagisce con molti fattori non genetici.

È lo stesso principio che si ritrova, con caratteristiche diverse, in numerose malattie autoimmuni associate a una predisposizione genetica.

Cosa ci insegnano i gemelli rispetto al lupus

Gli studi sui gemelli sono particolarmente utili per capire se i geni siano sufficienti, da soli, a causare una malattia.

Uno studio pubblicato nel 1992 su Arthritis & Rheumatism esaminò 107 coppie di gemelli nelle quali era presente il LES. Tra 45 coppie di gemelli monozigoti, che condividono praticamente lo stesso patrimonio genetico, la concordanza della malattia fu del 24%. Tra 62 coppie dizigoti fu invece del 2%.

Lo studio è datato e le stime di concordanza riportate successivamente non sono tutte identiche, ma il messaggio biologico rimane chiaro: il LES è molto più condiviso tra gemelli geneticamente identici rispetto ai gemelli dizigoti, confermando un’importante componente genetica. Allo stesso tempo, la maggioranza dei gemelli monozigoti dello studio non sviluppò entrambi la malattia.

Se il DNA fosse sufficiente da solo, questa discordanza sarebbe difficile da spiegare.

Se un genitore o un fratello ha il lupus, quanto aumenta il rischio?

Anche gli studi sulle famiglie mostrano una forte aggregazione del LES.

Un ampio studio di popolazione pubblicato su JAMA Internal Medicine nel 2015, basato sui dati sanitari di oltre 23 milioni di persone a Taiwan, osservò una prevalenza del LES dell’1,3% tra le persone con almeno un parente di primo grado affetto, rispetto allo 0,08% nella popolazione studiata nel suo complesso. Il rischio relativo aggiustato risultava circa 17 volte maggiore.

Questi numeri vanno interpretati correttamente. Sono dati di prevalenza riferiti a una specifica popolazione e a un determinato periodo, non una previsione del rischio individuale né una percentuale da applicare direttamente a una famiglia italiana.

Il dato più utile per chi ha un genitore, un figlio, un fratello o una sorella con LES è un altro: il rischio aumenta, ma la grande maggioranza dei parenti di primo grado non ha il lupus.

Avere una storia familiare indica quindi una predisposizione, non un destino.

Geni HLA e centinaia di varianti associate al lupus

Negli ultimi anni gli studi genomici hanno mostrato quanto sia complessa questa predisposizione.

Una revisione del 2024 pubblicata su Frontiers in Lupus, che ha analizzato la letteratura disponibile fino al 2023, ha censito 330 loci genetici associati statisticamente al LES con significatività genome-wide.

Un locus è una regione del genoma: non equivale necessariamente a un singolo “gene del lupus”.

Tra le aree più importanti compare la regione HLA (Human Leukocyte Antigen) sul cromosoma 6, fondamentale per il funzionamento del sistema immunitario. La revisione identifica in questa regione 44 dei 330 loci, pari al 13,3% del totale. Tra le associazioni riprodotte con maggiore continuità figurano gli alleli HLA-DRB103:01 e HLA-DRB115:01.

Sono coinvolti anche geni come STAT4, IRF5, BLK, TNFAIP3 e ITGAM, che partecipano a diversi meccanismi della risposta immunitaria.

È però essenziale distinguere associazione genetica e probabilità di ammalarsi. Per 267 dei 330 loci, la revisione riporta dimensioni dell’effetto relativamente modeste, con odds ratio compresi tra 1,09 e 1,5. Questo non significa che una determinata variante dia dal 9% al 50% di probabilità di sviluppare il lupus. Un odds ratio misura la forza di un’associazione statistica e non corrisponde al rischio assoluto individuale.

Un’altra cautela riguarda l’origine della popolazione studiata: molte associazioni genetiche non sono state replicate con la stessa forza in tutte le diverse ancestrie. È uno dei motivi per cui trasformare un piccolo numero di varianti genetiche in una previsione individuale è molto più complesso di quanto possa sembrare.

Il lupus monogenico: la rara eccezione

Esistono forme molto diverse dal lupus poligenico comune. In alcuni pazienti una variante patogena in un singolo gene può avere un ruolo causale molto forte: si parla di lupus monogenico.

Una revisione del 2024 sul lupus monogenico descrive più di 30 geni coinvolti. Le alterazioni riguardano soprattutto il sistema del complemento, la regolazione dell’interferone di tipo I, il metabolismo degli acidi nucleici e i meccanismi che mantengono la tolleranza delle cellule B e T.

Un caso emblematico è il deficit ereditario di C1q, una componente del sistema del complemento. Nelle rare casistiche riassunte dalla revisione, circa il 90% delle persone con deficit di C1q sviluppava LES o manifestazioni simili al lupus. Si tratta però di condizioni eccezionali, e quella percentuale non ha nulla a che vedere con il rischio della popolazione generale.

Le forme monogeniche tendono a manifestarsi molto presto e possono associarsi a caratteristiche cliniche insolite o ad altre alterazioni del sistema immunitario.

Su questo punto sono arrivati dati particolarmente interessanti nel 2026. Uno studio pubblicato su EBioMedicine ha eseguito il sequenziamento dell’esoma in 263 persone appartenenti a 172 famiglie con LES a esordio giovanile. Una diagnosi molecolare compatibile con il quadro clinico è stata ottenuta in 17 famiglie, circa il 10%. Nei pazienti con esordio prima dei 5 anni o caratteristiche sindromiche, la resa diagnostica arrivava vicino al 33%.

Questo non significa che il 10% di tutti i casi di lupus sia monogenico: lo studio riguardava una popolazione selezionata con esordio giovanile, nella quale è ragionevole aspettarsi una maggiore concentrazione di cause genetiche rare.

Perché il DNA non spiega tutto

Il modello attuale considera il LES il risultato di un’interazione tra predisposizione genetica e numerosi altri processi biologici.

Tra i fattori studiati figurano esposizione ai raggi ultravioletti, fumo e alcune esposizioni ambientali, mentre continua la ricerca sul rapporto tra infezioni — in particolare il virus di Epstein-Barr — e autoimmunità. Anche fattori ormonali e differenze biologiche legate al sesso sembrano contribuire alla suscettibilità.

Non tutti questi elementi hanno lo stesso livello di evidenza e parlare genericamente di “fattori scatenanti” può essere fuorviante. Associazione epidemiologica, capacità di provocare una riacutizzazione in chi ha già il LES e causa della comparsa iniziale della malattia sono infatti concetti diversi.

La revisione sulla patogenesi del LES pubblicata nel 2023 descrive proprio una rete complessa di fattori genetici, immunologici e ambientali, piuttosto che una causa unica.

Un test del DNA può prevedere il lupus?

Dipende innanzitutto da cosa intendiamo per “test genetico”. Analisi molto diverse rispondono a domande diverse.

La ricerca sui punteggi poligenici sta avanzando. Un lavoro pubblicato nel 2026 su RMD Open ha sviluppato un nuovo modello in una popolazione dell’Asia orientale, ma gli stessi autori sottolineano che l’accuratezza dei PRS per il lupus rimane limitata. Il modello aveva un’area sotto la curva (AUC) di 0,69 ed è stato sottoposto a validazione interna: un risultato scientificamente interessante, ma molto diverso da un test capace di prevedere con certezza il futuro clinico di una singola persona.

Per questo un risultato di “predisposizione genetica” non deve essere letto come diagnosi di lupus. Allo stesso modo, un risultato genetico favorevole non permette di escludere che la malattia possa comparire.

Quando un test genetico può avere un valore clinico particolare

Il discorso cambia quando lo specialista sospetta una forma monogenica. Elementi che possono aumentare questo sospetto comprendono un esordio molto precoce, caratteristiche sindromiche, alterazioni immunologiche insolite o una storia familiare particolarmente suggestiva.

In questi casi il sequenziamento e l’interpretazione delle varianti possono entrare in un percorso specialistico di reumatologia pediatrica, immunologia e genetica medica. Identificare una causa molecolare può contribuire a chiarire la diagnosi eziologica, orientare ulteriori accertamenti e fornire informazioni utili alla famiglia. Le conseguenze cliniche dipendono però dal gene coinvolto e non esiste una terapia genetica “su misura” disponibile per tutte le forme monogeniche.

Per una persona adulta, sana e senza caratteristiche suggestive di una forma rara, la semplice presenza di un familiare con lupus non rende automaticamente indicato il sequenziamento dell’esoma o del genoma.

E se compaiono sintomi?

La genetica non sostituisce la valutazione clinica. Non esiste un singolo esame che, da solo, permetta di diagnosticare il LES. In presenza di sintomi persistenti o sospetti, il percorso appropriato parte dal medico e, quando indicato, dal reumatologo.

La valutazione può comprendere storia clinica e familiare, visita, analisi del sangue e delle urine e, in determinate situazioni, altri accertamenti. Anche i criteri EULAR/ACR del 2019 sono propriamente criteri di classificazione, non un test genetico o un esame diagnostico autonomo.

Il punto da ricordare è quindi semplice: il lupus può essere geneticamente favorito senza essere geneticamente predeterminato. Per la maggior parte delle persone il DNA descrive una parte della predisposizione; solo nelle rare forme monogeniche può identificare una causa genetica ad alta penetranza.