Mutazione del fattore V di Leiden: cos’è, rischi e quando fare il test

La mutazione del fattore V di Leiden è una variante ereditaria del gene F5 che aumenta la predisposizione a formare coaguli nelle vene. È una delle forme più comuni di trombofilia ereditaria nelle popolazioni di origine europea, ma avere la variante non significa avere una trombosi né essere destinati a svilupparla.

Molti portatori non avranno mai un evento trombotico. Il significato clinico dipende dal fatto di essere eterozigoti o omozigoti, dalla storia personale e familiare e dalla presenza di altri fattori di rischio, come gravidanza, interventi chirurgici, immobilità prolungata, obesità, tumori o uso di estrogeni.

Che cos’è il fattore V di Leiden?

Il fattore V è una proteina che partecipa alla coagulazione del sangue. Una volta attivato contribuisce alla produzione di trombina e quindi alla formazione del coagulo. Questo processo deve però essere controllato per evitare che la coagulazione continui più del necessario.

Uno dei meccanismi di controllo coinvolge la proteina C attivata (APC), che inattiva il fattore V attivato. Nel fattore V di Leiden, la struttura della proteina è modificata in modo da renderla meno sensibile a questa inattivazione. Ne deriva una maggiore tendenza alla coagulazione, definita resistenza alla proteina C attivata.

La nomenclatura può creare confusione. La variante è oggi descritta come F5 c.1601G>A (p.Arg534Gln). Nei referti e nella letteratura meno recente si possono trovare anche le denominazioni 1691G>A e Arg506Gln (R506Q): indicano la stessa variante secondo sistemi di numerazione differenti. La corrispondenza è riportata nella GeneReviews dedicata al fattore V di Leiden, aggiornata nel 2024.

Eterozigote e omozigote: cosa cambia?

Ognuno possiede due copie del gene F5, una ereditata dalla madre e una dal padre.

La predisposizione associata al fattore V di Leiden viene descritta come autosomica dominante, ma con penetranza incompleta: ereditare la variante non equivale a sviluppare una trombosi.

Se un genitore è eterozigote, ogni figlio ha il 50% di probabilità di ereditare la variante. Questa probabilità riguarda la trasmissione del DNA, non la probabilità di ammalarsi. Per approfondire questi meccanismi può essere utile l’articolo su cosa si eredita geneticamente dai genitori.

Quanto aumenta il rischio di trombosi?

La risposta non può essere ricavata dal solo risultato genetico. La sintesi GeneReviews aggiornata nel 2024 riporta per gli eterozigoti un rischio relativo di tromboembolismo venoso circa 3-8 volte superiore rispetto a chi non presenta la variante. Il rischio assoluto, tuttavia, rimane molto diverso da persona a persona e cresce quando si sommano altri fattori.

Tra quelli più rilevanti ci sono:

• una precedente trombosi venosa profonda o embolia polmonare;
• una forte familiarità per tromboembolismo venoso;
• omozigosi o presenza contemporanea di altre trombofilie;
• gravidanza e puerperio;
• interventi chirurgici e immobilità prolungata;
• traumi importanti;
• tumori;
• obesità;
• lunghi viaggi in presenza di ulteriori fattori predisponenti;
• contraccettivi ormonali combinati o altre terapie contenenti estrogeni.

Per questo l’anamnesi familiare può fornire al medico informazioni che il risultato genetico, da solo, non offre.

Quali sintomi provoca?

La variante del fattore V di Leiden non produce di per sé sintomi. I disturbi compaiono se si sviluppa una trombosi. Una trombosi venosa profonda (TVP), spesso a una gamba, può provocare gonfiore, dolore o tensione, arrossamento e aumento della temperatura dell’arto. In alcuni casi può essere poco sintomatica o non dare disturbi evidenti.

Se una parte del coagulo raggiunge i polmoni può verificarsi un’embolia polmonare. Dispnea improvvisa, dolore toracico soprattutto durante la respirazione, collasso o perdita di coscienza sono segnali che richiedono assistenza immediata. I sintomi e le complicanze sono descritti dall’Istituto Superiore di Sanità, nella pagina aggiornata a settembre 2025.

In presenza di sintomi compatibili con una grave emergenza, in Italia va chiamato il 112, confermato dal Ministero della Salute nel 2026. Un test genetico non serve a confermare o escludere una trombosi in corso.

Fattore V di Leiden e contraccettivi: due questioni diverse

Il rapporto con la contraccezione richiede una distinzione importante. Non è raccomandato sottoporre indiscriminatamente tutte le donne al test per il fattore V di Leiden prima di iniziare un contraccettivo combinato. Le linee guida ASH 2023 sul testing per trombofilia formulano proprio contro questo screening generalizzato l’unica raccomandazione forte del documento.

Diverso è il caso di una trombofilia già nota. I contraccettivi combinati contenenti estrogeni aumentano ulteriormente il rischio trombotico. I criteri CDC 2024 classificano la trombofilia nota, compreso il fattore V di Leiden, nella categoria di rischio più alta per i contraccettivi ormonali combinati. Anche le informazioni regolatorie europee sui contraccettivi combinati comprendono la resistenza alla APC, incluso il fattore V di Leiden, tra le predisposizioni ereditarie al tromboembolismo venoso da considerare nelle controindicazioni.

Le due indicazioni non sono in contraddizione: non sottoporre tutta la popolazione a screening non significa ignorare una variante già diagnosticata. Chi scopre di essere portatore mentre utilizza una terapia ormonale dovrebbe discuterne tempestivamente con il medico o il ginecologo per scegliere il metodo più appropriato al proprio profilo di rischio.

Cosa cambia in gravidanza?

Gravidanza e puerperio aumentano fisiologicamente la tendenza alla coagulazione. La presenza del fattore V di Leiden va quindi valutata insieme a precedenti trombosi, genotipo e altri fattori di rischio.

Essere eterozigoti e non avere mai avuto una trombosi non comporta automaticamente la necessità di una profilassi anticoagulante durante la gravidanza. Le raccomandazioni ASH sulla gravidanza, riprese dalla GeneReviews aggiornata nel 2024, prevedono una valutazione differente per eterozigoti, omozigoti e donne con precedenti eventi trombotici.

Anche l’associazione con le perdite ricorrenti di gravidanza richiede prudenza. Le evidenze disponibili non consentono di considerare l’eterozigosi per il fattore V di Leiden una spiegazione automatica della poliabortività, né di prescrivere anticoagulanti sulla base della sola variante.

Come si diagnostica il fattore V di Leiden?

La conferma avviene mediante analisi molecolare del gene F5, ricercando la variante c.1601G>A (p.Arg534Gln). Il risultato permette di distinguere eterozigosi e omozigosi.

Esistono anche test funzionali che misurano la resistenza alla proteina C attivata. In determinate circostanze questi esami possono essere utilizzati nel percorso diagnostico, ma alcuni anticoagulanti e altre condizioni possono interferire con il risultato; un’analisi molecolare permette di identificare direttamente la variante genetica.

È inoltre essenziale capire che cosa è stato realmente analizzato. Un test specifico per il fattore V di Leiden non equivale a uno screening completo di tutte le trombofilie, così come un generico test di predisposizione non può essere dato per equivalente se non dichiara esplicitamente la variante ricercata. Una panoramica delle diverse finalità è disponibile nell’articolo sui tipi di test del DNA.

Quando ha senso fare il test?

È uno dei punti in cui le indicazioni sono cambiate rispetto all’idea, molto diffusa, che “più test significa più prevenzione”.

Le linee guida ASH 2023 raccomandano un approccio selettivo: il test ha soprattutto valore quando il risultato può modificare concretamente una decisione clinica.

Questo è anche il motivo per cui una storia familiare di trombosi non conduce automaticamente allo stesso esame per tutti i parenti.

Cosa fare dopo un risultato positivo?

Il passo successivo non è scegliere autonomamente una terapia, ma contestualizzare il referto. Per una valutazione clinica sono particolarmente utili:

• eventuali precedenti di trombosi o embolia polmonare;
• storia familiare di tromboembolismo venoso;
• eterozigosi o omozigosi;
• altri risultati di trombofilia;
• farmaci e terapie ormonali assunti;
• gravidanza o pianificazione di una gravidanza;
• interventi chirurgici o periodi di immobilità previsti.

Un portatore eterozigote asintomatico non deve assumere automaticamente anticoagulanti a lungo termine. Quando si verifica una trombosi, invece, trattamento e durata dell’anticoagulazione vengono stabiliti considerando caratteristiche dell’evento, rischio di recidiva e rischio di sanguinamento. Aspirina, anticoagulanti o prodotti presentati come “fluidificanti” non dovrebbero essere assunti autonomamente per il solo fatto di avere un test genetico positivo.

Il punto essenziale è questo: un test per il fattore V di Leiden può dire se una specifica variante genetica è presente, ma non può prevedere con certezza se e quando si svilupperà una trombosi. È la combinazione tra genetica, storia clinica e fattori di rischio presenti a determinare le decisioni realmente utili.