Cos’è il rachitismo ipofosfatemico?
Il rachitismo ipofosforemico include un gruppo di disordini ereditari e acquisiti caratterizzati dalla perdita renale di fosfato, simili dal punto di vista clinico, ma differenti per quanto riguarda l’aspetto genetico. Si tratta di malattie rare: la forma più comune di rachitismo ipofosforemico, a trasmissione X-linked dominante, ha una prevalenza di 1:20.000.
Il rachitismo ipofosfatemico è una malattia ossea rara e genetica che colpisce principalmente i bambini. È caratterizzato da una carenza di fosfato nel corpo, il che porta a deformità ossee e problemi di crescita. Questa condizione è anche conosciuta come “rachitismo ipofosfatemico ereditario” o “rachitismo vitamina D-resistente di tipo 1”.
Le cause principali del rachitismo ipofosfatemico sono mutazioni genetiche che colpiscono i geni coinvolti nella regolazione del fosfato nel corpo. Il fosfato è essenziale per la formazione e la salute delle ossa e dei denti, quindi una carenza di fosfato può portare a sintomi come:
- Deformità delle ossa: le ossa possono diventare curve o deformate, spesso con le gambe arcuate o le ossa lunghe delle braccia e delle gambe che si sviluppano in modo anomalo.
- Ritardo nella crescita: i bambini affetti da rachitismo ipofosfatemico possono avere una crescita più lenta rispetto ai loro coetanei.
- Dolore osseo: il bambino può sperimentare dolore alle ossa o ai muscoli.
- Debolezza muscolare: a causa delle deformità ossee e della carenza di fosfato, i muscoli possono indebolirsi.
- Problemi dentali: il rachitismo ipofosfatemico può influire sulla formazione e sulla salute dei denti, causando problemi come carie dentali.
Come si riconosce il rachitismo ipofosfatemico?
La caratteristica riduzione del riassorbimento renale di fosfato conduce a un alterato metabolismo osseo e allo sviluppo di rachitismo e/o osteomalacia. I pazienti affetti presentano una taglia e una struttura ossea assolutamente normale al momento della nascita. La crescita è normale per i primi 6-9 mesi, poi la velocità di crescita si riduce e vi è bassa statura o comunque una statura definitiva non proporzionale al target genetico.
Le deformità più importanti sono quelle riscontrabili a livello degli arti inferiori, una volta che il bambino inizia a camminare: è proprio per questo motivo che la maggior parte dei bambini affetti arriva all’attenzione del medico. Altri problemi riscontrabili nei pazienti affetti sono quelli dentari: dentizione ritardata, scarsa mineralizzazione della dentina e debolezza dentaria, ascessi.
Negli adulti e negli adolescenti affetti possono essere presenti, inoltre, dolori ossei e articolari, entesopatia (calcificazioni di tendini, legamenti e capsule articolari), pseudofratture e ridotta mobilità articolare.
Le analisi di laboratorio sono fondamentali per confermare il sospetto clinico: il riscontro di ipofosfatemia, associata a iperfosfaturia e calcitriolo inappropriatamente normale o basso sono caratteristici di questa patologia.
Quali sono le cause genetiche del rachitismo ipofosfatemico?
Le principali cause genetiche del rachitismo ipofosfatemico includono:
- Mutazioni del gene PHEX: la forma più comune di rachitismo ipofosfatemico è associata a mutazioni del gene PHEX (Phosphate-Regulating Neutral Endopeptidase), che è coinvolto nella regolazione dei livelli di fosfato nel sangue. Queste mutazioni impediscono al gene di svolgere il suo ruolo correttamente, portando a bassi livelli di fosfato nel sangue e, di conseguenza, a deformità ossee e altri sintomi tipici del rachitismo.
- Mutazioni del gene FGF23: in alcune forme di rachitismo ipofosfatemico, le mutazioni del gene FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) possono essere coinvolte. Questo gene produce una proteina che regola il metabolismo del fosfato nel corpo. Le mutazioni in questo gene possono portare a un’eccessiva produzione di FGF23, che a sua volta provoca la perdita di fosfato attraverso i reni e una diminuzione dei livelli di fosfato nel sangue.
- Mutazioni di altri geni: oltre a PHEX e FGF23, ci sono altri geni che possono essere coinvolti in forme meno comuni di rachitismo ipofosfatemico. Ad esempio, il gene DMP1 (Dentin Matrix Protein 1) e il gene ENPP1 (Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1) sono stati identificati come responsabili di alcune forme di rachitismo ipofosfatemico.
L’ereditarietà del rachitismo ipofosfatemico è autosomica dominante o autosomica recessiva, a seconda della mutazione genetica coinvolta. In alcuni casi, la malattia può essere ereditata da un genitore affetto o portatore del gene difettoso. Le manifestazioni cliniche del rachitismo ipofosfatemico possono variare in base alla specifica mutazione genetica coinvolta.
Trattamento del rachitismo ipofosfatemico
Il trattamento di base prevede la somministrazione di sali di fosfato e metaboliti attivi della vitamina D, tuttavia, sebbene consenta di ridurre la gravità delle conseguenze legate all’eccesso di FGF23, non agisce direttamente sulla patogenesi.
Al fine di bloccare l’azione del FGF23 determinando un aumento del riassorbimento tubulare renale di fosfato e della concentrazione sierica di 1,25-OH2-vitamina D, è stato sviluppato un anticorpo monoclonale umanizzato (Burosumab) che lega tale molecola. Il burosumab è un anticorpo monoclonale anti-FGF-23 che è diventato il trattamento di scelta per l’ipofosfatemia legata al cromosoma X e ha sostituito la terapia convenzionale.
La carenza di ferro sovraregola l’espressione di FGF-23 dell’osso e può esacerbare le condizioni con alti livelli di FGF-23/alterazione del clivaggio di FGF. Pertanto, il ripristino dei livelli di ferro è essenziale per i pazienti con carenza di ferro nel contesto di elevate condizioni ipofosfatemiche di FGF-23.